二00九年五月十二日，擬參選澳門第三任特首的崔世安正式向现任特首何厚铧致函請辭社会文化司司长一职。五月十四日，国务院批准崔世安的辞呈。六月十六日，崔世案递交有二百八十六名选举委员会委员提名的《行政长官选举候选人提名表》，正式参选特首。

何厚铧在崔世安请辞参选特首时曾经表示，自特区成立开始，崔即一直出任社会文化司司长，并以国家和澳门居民利益为念，工作卓有成效。他赞扬崔率领其施政团队，积极推进医疗卫生建设，有效应对疾病挑战；加大教育和文化领域的施政力度和资源投入，促进青少年健康成长；着意发展Cye.com.cn体育事业，推动民众体质改善，提升澳门体育的国际地位；不懈推广优质旅游，成功申报世界遗产，打造澳门综合旅游城市形象；加快改善民生步伐，及时援助弱势社群。

崔家是澳门的大家族之一。崔世安的兄长崔世昌和堂弟崔世平均为澳门现任立法会议员。不过，崔世安一向行事相对低调沉稳。在竞选活动中，崔世安曾向民众坦言自己“是一个普通人”，他并笑言，自己有时“都很小气，但会尽量学习包容。”

他在竞选期间，提出以“传承创新、共建和谐”为题的参选政纲，广问民意，未来施政理念获得广泛认同。

七月二十六日，崔世安以唯一候选人资格当选为澳门第三任行政长官候任人。在获得中央政府任命后，候任人将在十二月二十日——澳门回归十周年之际——宣誓就职，成为继何厚铧之后，澳门的第二位特首。